本文目录一览请问动物实验给药后多长时间处死是根据什么定的药物代谢时间吗2，请教药代动力学什么时候需要多剂量研究3，实验动物的常用给药方法包括哪些4，沙美特罗替卡松粉吸入剂的药代动力学5，请教生物等效性试验多次给药也应该是交叉给药的吗谢谢……
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1，请问动物实验给药后多长时间处死是根据什么定的药物代谢时间吗
2，请教药代动力学什么时候需要多剂量研究
多剂量在临床试验中有两个概念，一个是多个剂量的给药研究，另一个是多次给药的研究。 楼主既然提到递增试验，那么你认为的多剂量是指多个剂量的给药研究？ 在临床研究，主要是1类新药的临床研究中，对药物使用剂量的认识还很有限，仅停留在动物实验获得的数据基础上。 故进行1期临床试验时只能根据动物实验的剂量推算人体的剂量，比如，一种剂量设计的思路是：根据动物实验的 LD50等数据使用临床常用的Blach well法、改良Blach well法、Dollry法、改良Fibonacci法（通常叫做费氏法）大概推算出起始剂量，最大耐受剂量，在两个剂量之中根据上述四法或其他方法确定剂量递增的幅度。方案设定后，通过一个一个的爬坡，得出该药物的最大耐受剂量、获知不同剂量的安全性和耐受性等数据，若在受试者为患者，可同时观察疗效。 以此可见，若并不了解一个药物的最低有效剂量或者最大耐受剂量、最优的临床使用方案等资料时，当然需要进行多剂量给药试验来获得以上数据。 但如果是仿制药，I期最大耐受剂量和常用有效剂量较为明确，临床可能仅进行单剂量研究。
3，实验动物的常用给药方法包括哪些
4，沙美特罗替卡松粉吸入剂的药代动力学
沙美特罗/丙酸氟替卡松成人，12岁及12岁以上的青少年患者：对健康成年受试者给予本品后，丙酸氟替卡松会在1到2小时后达到血浆峰浓度，而沙美特罗的血浆峰浓度约在5分钟后达到。在一项单剂，交叉试验中，给予14位健康成年受试者高于推荐剂量的本品。给予以下3种2吸治疗：本品50mg/500mg，合并吸入丙酸氟替卡松干粉500mg和沙美特罗干粉50mg，或单用丙酸氟替卡松干粉500mg。丙酸氟替卡松的平均血浆峰浓度分别是107, 94和120 pg/mL，沙美特罗的平均血浆峰浓度分别是200和150 pg/mL，表明丙酸氟替卡松和沙美特罗的系统暴露量无明显变化。在一项重复给药的试验中，给予45位青少年和成人哮喘患者最高推荐剂量的本品。给予以下每天2吸治疗：本品 50mg/500mg，合并吸入丙酸氟替卡松干粉500mg和沙美特罗干粉50mg，或单用丙酸氟替卡松干粉500mg。丙酸氟替卡松的平均稳态血浆峰浓度分别是57, 73和70 pg/mL，表明丙酸氟替卡松的系统暴露量无明显变化。此项试验中未检测沙美特罗的血浆浓度。没有观察到丙酸氟替卡松和沙美特罗在排泄物中的明显变化。给予本品后，丙酸氟替卡松的终末半衰期平均为5.33 到7.65小时，这和合并吸入沙美特罗时，或单用丙酸氟替卡松时所报告的终末半衰期相似（平均5.30 到6.91小时）。没有沙美特罗在给予本品或合并吸入丙酸氟替卡松后，终末半衰期的报道。儿童患者：在4到11岁哮喘患儿中进行的一项临床试验中，61位患者每天两次使用准纳器给予50 和100mg 丙酸氟替卡松吸入干粉后20到40分钟，检测丙酸氟替卡松的浓度。血浆浓度很低，其范围为未检测到（大约血浆样本的80%）到88 pg/mL。50mg和100mg剂量水平的丙酸氟替卡松平均血浆峰浓度分别为5和8 pg/mL。特殊人群：没有进行本品正规药代动力学研究，用以发现性别差异。在特殊人群，如老年患者，肝脏或肾脏损伤的患者中，也未进行这样的研究。药物相互作用：在重复和单次剂量的研究中，吸入本品，在丙酸氟替卡松和沙美特罗之间的系统暴露量方面，无明显的药物相互作用证据。在动物及人体内均无证据表明经吸入途径同时使用沙美特罗与丙酸氟替卡松会影响两成分各自的药代动力学。因此从药代动力学的角度来说两种成分可以分开考虑。由15个健康受试者参加的一项安慰剂对照，交叉药物相互作用研究中，同时使用SEREVENT(50mcg，一天两次吸入)及CYP3A4抑制剂酮康唑(400mg，一天一次口服)治疗7天，导致血浆中沙美特罗的暴露量明显增加(Cmax的1.4倍，AUC的15倍)。重复给药后，不增加沙美特罗蓄积量。3名受试者因出现心电图QTc间期延长或伴有窦性心动过速的心悸而退出SEREVENT和酮康唑联合使用。其余12名受试者同时使用SEREVENT和酮康唑，没有对心率、血钾或QTc间期产生有临床意义的影响(参见【注意事项】及【药物相互作用】)。沙美特罗：沙美特罗在肺局部起作用，因此血浆水平并不作为治疗指标。另外，关于沙美特罗的药代动力学的资料是有限的，因为吸入治疗剂量后的药物血浆浓度很低（约200pg/ml或更低），检测血浆中的药物有技术上的困难。常规使用沙美特罗后，可在体循环中监测到羟萘甲酸，其稳态浓度达到约100ng/ml。这样的浓度比毒性研究时观察到的稳态水平要低1000倍以上。在长期(12个月以上)常规用药的气道阻塞的患者中，未见到有害作用。吸收：因为治疗剂量很小，在吸入推荐剂量(每天2次的沙美特罗吸入干粉50mg)的沙美特罗后，其系统水平很低或不能测定。7位哮喘患者每天2次给予50mg沙美特罗吸入干粉长期治疗后，血浆中的沙美特罗从5到45分钟可被测出，血浆浓度很低，平均峰浓度是20分钟达167 pg/mL，重复给药时，并无畜积。分布：在体外，沙美特罗与血浆蛋白质的结合率平均为96%，每毫升血浆沙美特罗浓度范围从8到7722 ng，远高于给予沙美特罗治疗剂量后所达到的浓度。代谢：沙美特罗主要通过羟基化代谢，随后主要经粪便排除。在尿或粪便中，未发现明显数量的原形沙美特罗。排出：2个健康成年受试者经口接受放射标记的沙美特罗1mg ，7天内分别约有25% 和60%放射标记的沙美特罗通过尿或粪便排出。终末清除半衰期约是5.5 小时。 昔奈酸盐无明显的药理活性。其有高度的蛋白结合率(]99%)和长达11天的半衰期。特殊人群：肝损伤者：由于沙美特罗主要通过肝代谢，肝功能损害会导致血浆中沙美特罗蓄积，因此肝病患者应被严密监测。其他：没有对其他特殊人群使用沙美特罗进行正规的药代动力学研究。丙酸氟替卡松：分别从含有吸入给药后的药代动力学数据的研究中，或含有静脉给药后的药代动力学数据的研究中，或者通过比较这种研究中的药代动力学数据，对现有的每一种吸入装量的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度进行了评价。在健康成人受试者中，评价了不同吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度，分别为：丙酸氟替卡松准纳器(Accuhaler/Diskus)为7.8%，丙酸氟替卡松碟式吸入器(Diskhaler)为9.0%，丙酸氟替卡松Evohaler吸入器为10.9%，沙美特罗丙酸氟替卡松Evohaler吸入器为5.3%，沙美特罗丙酸氟替卡松准纳器(Accuhaler/Diskus)为5.5%。曾观察到哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者吸入丙酸氟替卡松后系统暴露降低。吸收：丙酸氟替卡松局部作用于肺部，因此血浆水平不能预测其治疗作用。对标记的和未标记药物，使用口服剂量的研究显示，由于肠道和肝的不完全吸收和系统前代谢作用，丙酸氟替卡松的口服系统生物利用度可忽略不计([1%)。相反，输送到肺部的丙酸氟替卡松中，则大部分被全身吸收。丙酸氟替卡松由准纳器装置输送到健康志愿者，其系统生物利用度约为18%。成人哮喘患者(N = 11)每天两次使用准纳器给予500mg丙酸氟替卡松吸入干粉后，丙酸氟替卡松的稳态血浆峰浓度为从无法显示到266pg/mL。平均血浆浓度为110pg/mL。慢性阻塞性肺疾病患者每天两次使用准纳器吸入250mg丙酸氟替卡松治疗，其稳态血浆峰浓度平均为53pg/mL（范围为19.3 到159.3pg/mL）分布：静脉给药后，丙酸氟替卡松出现迅速的起始处置相（initial disposition phase），这与它的高脂溶性和组织结合率相一致。其分布容量为4.2 L/kg。丙酸氟替卡松与人血浆蛋白平均结合率为91%，与红细胞的结合是微弱的，可逆的，与人皮质激素传递蛋白无明显结合。代谢：丙酸氟替卡松的总体清除率高（平均为1093 mL/min），肾清除率所占比例低于总体清除率的0.02%。人体中发现的唯一循环代谢物是通过细胞色素酶P450 3A4途径形成的，丙酸氟替卡松的17β?羧酸衍生物。与体外，与母药相比，此代谢物对人肺细胞液中的皮质激素受体亲和力较低（约1/2000），在动物实验中，药理学活性可忽略不计。对使用经培养的人肝肿瘤细胞的体外实验中所发现的其他代谢物，在人体内则未发现。排除：静脉给药后，丙酸氟替卡松有多指数动力参数，其终末清除半衰期约为7.8小时。放射标记的口服剂量中，低于5%以代谢物形式经尿液排泄，而剩下部分经粪便以代谢物和母药形式排泄。特殊人群：肝损伤：由于丙酸氟替卡松主要通过肝脏代谢清除，所以肝功能损伤会引起丙酸氟替卡松在血浆中聚积。因此肝病患者服用本品时需严密监视。性别：9位女性和16位男性哮喘患者每天2次使用准纳器给予500mg丙酸氟替卡松吸入干粉，以及14位女性和43位男性COPD患者每天2次使用250或500mg，获取了全面的药代动力学情况。未观察到丙酸氟替卡松的药代动力学有总体差异。年龄：57位COPD患者（年龄从40到82岁）每天2次使用250或500mg丙酸氟替卡松，未观察到年龄和系统暴露量间的关联。其他：没有对其他特殊人群进行正规的药代动力学研究。药物相互作用：丙酸氟替卡松是细胞色素酶P450 3A4的底物。根据一项18名健康受试者参加的，多剂量，交叉药物相互作用研究，不推荐丙酸氟替卡松和强效细胞色素酶P450 3A4抑制剂，利托那韦合并使用。丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂（每天200mg）与利托那韦（100mg，每天2次）合并使用7天，在大多数受试者中，未检测到单用丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂后的血浆浓度([10 pg/mL)，而可监测到峰浓度值Cmax（平均为11.9 pg/mL [范围, 10.8 to 14.1 pg/mL] 和 AUC(0-t) 平均为 8.43 pg·hr/mL [范围, 4.2 to 18.8 pg?hr/mL])。在合并使用利托那韦和丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂后，丙酸氟替卡松的Cmax and AUC(0-t)分别增加到318 pg/mL (范围, 110 to 648 pg/mL) 及 3102.6 pg?hr/mL (范围, 1207.1至5662.0 pg?hr/mL)。丙酸氟替卡松血浆暴露量明显增加导致AUC下的血浆皮质醇面积明显增加(86%)。应慎用其他强效细胞色素酶P450 3A4抑制剂和丙酸氟替卡松联合使用。在一项药物相互作用研究中，合并使用经口吸入丙酸氟替卡松(1000mg)和酮康唑 (200 mg 一天一次)会导致丙酸氟替卡松血浆暴露量增加和血浆皮质醇的AUC减少，但对皮质醇尿排泄物没有作用。在另一项多次给药的药物相互研究中，联合使用经口吸入丙酸氟替卡松(500mg，一天2次)和红霉素(333mg，一天3次)不会影响丙酸氟替卡松的药代动力学。
5，请教生物等效性试验多次给药也应该是交叉给药的吗谢谢
应该是除非是操作不方便或者半衰期很长导致清洗期和整个试验过程时间过长
6，请教药代可否只做多次
1、药代动力学单次用药是为了获得一个完整的血药浓度—时间曲线,标准的设计应采样持续到血药浓度到Cmax的1/10~1/20，但有些药物Cmax的1/10~1/20时间点是在48－72h后，如果你们直接进行多次给药，第二天的给药将掩盖这些，所以无法获得这个数据。2、假设国外资料显示该药物的半衰期只有1个小时，那也需要证据证明24h或48h后体内已无足够血药浓度，不做单次给药的PK你难以证明这点。3、如xu118417所说，多次给药的药代动力学试验是为了观察多次给药后是否影响单次给药的药代动力学规律，这是建立在你有清晰的单次给药的药代动力学规律的数据基础上的。4、另外楼主说国外资料显示线性较好。线性动力学我不太习惯用好或坏来描述，呈线性可认为是等比消除，不呈非线性可能是等量消除，那也肯定要用单次给药的PK数据来证明你们的药物在体内是怎样的消除方式，然后再用多次给药的PK数据来证明经过多次或长时期的给药后是否仍然维持这种方式。因有些药物开始虽然呈线性消除但是增加剂量/长期给药/24h后反而呈非线性消除。你获得的国外资料究竟是否能够回答这些问题还有待商榷。一家之言，仅供参考。我刚入行，对礼来不是太了解，不活信必可是阿斯利康今年的重点产品，从去年的总体感觉来说阿斯利康对信必可的投资很大，所以阿斯利康信必可组的奖金比较优厚，做药代这行我们自己都了解，我们要的是奖金，看的是产品在市场的竞争力和潜力，在重庆的话你自己最好去旁敲侧击问问医生看对哪个的产品的认可度高，还有产品的在今年的指标，要是指标太高完不成，我们做药代的饭都没得吃之前有做过Ⅰ期临床，没遇到楼主这类的问题。我们做了单次和多次给药，而且多次给药考虑一些特殊因素还做了两个剂量组。所以我也同意楼上的意见，还是将资料做得更完善比较好。只有做了单次，你才能分析药物在体内的药代动力学特征，药代中的多次更多的是揭示药物在体内是否有蓄积，只做多次不做单次，肯定是不行的。如果是在健康人群的话，无论是从财力，还是操作层面都不会很困难的啊，不知道为什么想偷这个懒呢？是不是药物的生物利用度不高，在体内的血药浓度比较低，很难检测到？
7，动物试验给药剂量怎么定
观察一种药物对实验动物的作用时，一个重要的问题就是给动物用多大的剂量较合适。剂量太小，作用不明显，剂量太大，又可能引起动物中毒致死。可以按下述方法确定剂量：1.先用少量小鼠粗略地探索中毒剂量或致死剂量,然后用小于中毒量的剂量，或取致死量的若干分之一作为应用剂量，一般可取1/10～1/5。2.植物药粗制剂的剂量多按生药折算。3.化学药品可参考化学结构相似的已知药物，特别是化学结构和作用都相似的剂量。4.确定剂量后，如第一次用药的作用不明显，动物也没有中毒的表现,可以加大剂量再次实验。如出现中毒现象，作用也明显，则应降低剂量再次实验。在一般情况下，在适宜的剂量范围内，药物的作用常随剂量的加大而增强。所以有条件时，最好同时用几个剂量作实验，以便迅速获得关于药物作用的较完整的资料。如实验结果出现剂量与作用强度之间毫无规律时，则更应慎重分析。5.用大动物进行实验时，防止动物中毒死亡,开始的剂量可采用鼠类的1/15～1/2,以后可根据动物的反应调整剂量。6.确定动物给药剂量时，要考虑给药动物的年龄大小和体质强弱。一般说确定的给药剂量是指成年动物的，如是幼龄动物，剂量应减小。如以狗为例：6个月以上的狗给药剂量为1份时，3～6个月的给1/2份，45～89日的给1/4份，20～44日的给1/8份，10～19日的给1/16份。7.确定动物给药剂量时，要考虑因给药途径不同，所用剂量也不同。以口服量为100时，皮下注射量为30～50，肌肉注射量为20～30，静脉注射量为25。二、人与动物的用药量换算方法人与动物对同一药物耐受性不同，一般动物的耐受性要比人大，单位体重的用药量动物比人要高。必须将人的用药量换算成动物的用药量。一般可按下列比例换算：人用药量：1小鼠、大鼠：50～100兔、豚鼠：15～20狗、猫：5～10以上系按单位体重口服用药量换算。如给药途径为静脉、皮下、腹腔注射，换算比例应适当减小些。ic50是半抑制率，意思是抑制率50%的时候药物的浓度。把药品稀释成不同的浓度，然后计算各自的抑制率，以药品的浓度为横坐标，抑制率为纵坐标作图，然后得到50%抑制率时候的药品浓度，就是ic50。要点：药品2倍稀释，多做梯度，做点线图即可!观察一种药物对实验动物的作用时，一个重要的问题就是给动物用多大的剂量较合适。剂量太小，作用不明显，剂量太大，又可能引起动物中毒致死。可以按下述方法确定剂量： 1. 先用少量小鼠粗略地探索中毒剂量或致死剂量,然后用小于中毒量的剂量
8，请教药代动力学什么时候需要多剂量研究
楼主问题问得太模糊，到底是问什么时候需要多剂量研究？还是多次研究？问的是动物药代还是人体药代？姑且就按人体药代来考虑吧人体药代包括单次，多次给药，特殊人群，食物影响，药物相互作用等，不同的申报类别要求不一样，以最常见的化药3.1来说，属于验证性的药代动力学，通常的做法是单次三个剂量，分别为低、中、高（中、高剂量中都有可能是多剂量），单次给药的目的是考察药物的线性关系，多次一个剂量，多次的目的是考察药物在体内是否有蓄积。分析认为楼主问的可能是“什么时候需要多次研究”，一般认为需多次给药和半衰期长的药物都需进行多次给药，不进行多次给药需说明理由和依据这不是什么情况下，而是大多数情况下都需要这么做，这是《药理学》的基本内容，医药专业都有学习。单剂量一次给药时，你只能了解单次的血药浓度变化，形成的药时曲线等均为一次给药后产生。但在临床实践中，大多数药物治疗都是采用多次给药，按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量应该是随着不断给药而逐步增多，直至达到稳态浓度。稳态浓度的数据通过单次给药是很难获得的，但对于一个药物来说，峰浓度、谷浓度、稳态浓度都是至关重要的数据。多次给药后达到血药稳态浓度的时间取决于半衰期，通常药物在给药剂量和给药间隔时间不变的情况下，只有经过4－5个半衰期之后才可能达稳态浓度。所以，必须要单剂量多次给药。而且，很多药物都需要经2相反应代谢，这样的话，我们需要了解多次给药后药物蓄积情况，是否变化为其他物质。多剂量在临床试验中有两个概念，一个是多个剂量的给药研究，另一个是多次给药的研究。 楼主既然提到递增试验，那么你认为的多剂量是指多个剂量的给药研究？ 在临床研究，主要是1类新药的临床研究中，对药物使用剂量的认识还很有限，仅停留在动物实验获得的数据基础上。 故进行1期临床试验时只能根据动物实验的剂量推算人体的剂量，比如，一种剂量设计的思路是：根据动物实验的 LD50等数据使用临床常用的Blach well法、改良Blach well法、Dollry法、改良Fibonacci法（通常叫做费氏法）大概推算出起始剂量，最大耐受剂量，在两个剂量之中根据上述四法或其他方法确定剂量递增的幅度。方案设定后，通过一个一个的爬坡，得出该药物的最大耐受剂量、获知不同剂量的安全性和耐受性等数据，若在受试者为患者，可同时观察疗效。 以此可见，若并不了解一个药物的最低有效剂量或者最大耐受剂量、最优的临床使用方案等资料时，当然需要进行多剂量给药试验来获得以上数据。 但如果是仿制药，I期最大耐受剂量和常用有效剂量较为明确，临床可能仅进行单剂量研究。
9，求一个急性毒理学实验
实验一、 LD50的测定[目的] 通过实验学习测定药物LD50的方法、步骤和计算过程，了解急性毒性 试验的常规。 [材料] 小鼠50只(体重17－25g，雌雄各半) 注射器及针头 鼠笼 普鲁卡因 溶液（本实验以普鲁卡因为试验药物） 苦味酸溶液[方法] 根据试验设计要求不同，下列步骤要求略有不同。探索剂量范围 取小鼠8-10只，以2只为一组分成4-5组，选择组距较大的一系列剂量，分别按组腹腔注射和灌胃普鲁卡因溶液，观察出现的症状并记录死亡数，找出引起0％及100％死亡率(至少应找出引起20％—80％死亡率)剂量的所在范围。 2. 进行正式试验 在预初试验所获得的0％和100％致死量范围内，选用几个剂量(一般用5个剂量按等比级数增减)；尽可能使半数组的死亡率都在50％以上，另半数组的死亡率都在50%以下。各组动物的只数应相等或相差无几，每组10只左右，动物的体重和性别要均匀分配。完成动物分组和剂量计算后按组腹腔注射给药。最好先从中剂量组开始，以使能从最初几组动物接受药物后的反应来判断两端的剂量是否合适，否则可随时进行调整。LD50测定中应观察记录的项目： 实验各要素：实验题目，实验日期，室温，检品的批号、规格、来源、理化性状、配制方法及所用浓度等；动物品系、来源、性别、体重、给药方式及剂量(药物的绝对量与溶液的容量)和给药时间等。给药后各种反应；潜伏期(从给药到开始出现毒性反应的时间)；中毒现象及出现的先后顺序，开始出现死亡的时间；死亡集中时间；末只死亡时间；死前现象。逐日记录各组死亡只数。尸解及病理切片：从给药时开始记时，凡两小时以后死亡的动物，均及时尸解以观察内脏的病变，记录病交情况．若有肉限可见变化的则需进行病理检查．整个实验一般要观察7-14天，观察结束时，对全部存活动物称重，尸解，同样观察内脏病变并与中毒死亡鼠尸解情况相比较。当发现有病变时，也同样作病理检查，以比较中毒后病理改变及恢复情况。【报告要点】结果处理受试剂量 (mg/kg）对数剂量(X) 动物数（只） 死亡动物数 （只） 死亡率（%） 概率单位 （Y） LD50及置信限(95%） 2、 结果计算（1） 根据试验设计，采用相应的方法计算LD50，一般采用简化概率法或寇氏改进法，如有计算器程序或计算机软件可使用Blisss计算法。（2） 计算lg LD50的标准误。（3） 计算95%可信限（必要时另计算99%可信限）。（4） 两个LD50值的比较 当欲比较同一药物前后两次LD50测定值或两个不同药物的LD50值时，可用两组t检验法进行比较，但计算中不能直接计算LD50的差值，而应用lg LD50的差值，因在LD50计算中是采用对数剂量进行的。注：从不同性别动物或以不同途径给药获得的结果应分别列表。若发现中毒反应和死亡率对不同动物性别有明显差别，则应选用比较敏感的性别进行复试。
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